Patológus válaszol

Az érintettek által feltett gyakori kérdésekre Prof. dr. Kulka Janina patológus (Semmelweis Egyetem), az emlődaganatok patológiai vizsgálatának specialistája válaszol.

2018.01.16.

 

1. A Ki67-el kapcsolatban: mi a különbség a Ki 67 és a MlB1 százalékai között? Mennyire meghatározó a százalékos arány a jövőbeni prognózisra nézve/ áttétek esélye/. A Ki67 értéknek "mennyire lehet hinni", mi befolyásolja? Önmagában tényleg nem meghatározó szám, csak összevetve a szövettan többi elemével? (pl. a páciens életkora hatással van-e a kiújulásra, számít-e, hogy menopauza előtt vagy után jött a betegség stb.?)

 

A Ki 67 egy olyan fehérje, ami a sejtciklusban lévő sejtek magjában található. Pontos funkciója nem teljesen ismert. A MIB1 annak a kereskedelmi forgalomban kapható és a mindennapi gyakorlatban legelterjedtebben használt ellenanyag klónnak a neve, amivel a Ki67 fehérjét ki tudjuk mutatni a metszeteken. A Ki67 pozitív sejtek arányát a daganat egy teljes metszetében, általában becsléssel határozzák meg a patológusok. Vannak ajánlások, amelyek 500-1000 sejt leszámolását javasolják, és kidolgoztak digitális metszeteken alkalmazható programokat is a Ki67 pozitivitási arány megállapítására. Nagy tanulmányok azonban nem tudtak lényeges különbségeket kimutatni az egyes módszerek eredményessége között. A „magas” és „alacsony” Ki67 pozitivitási arány definíciója az elmúlt években a szakmai ajánlásokban időről időre változott, a közelmúltban publikált nagy tanulmányokból úgy tűnik, hogy a 25%-nál magasabb Ki67 pozitivitási arány már mérhetően kedvezőtlenebb prognózissal társul. A nemzetközi szakmai ajánlások az onkológiai kezelés tervezésekor nem ajánlják a Ki67 pozitivitás arányának figyelembe vételét. Ezt főleg azzal indokolják, hogy nem lehet olyan pontosan standardizálni az értékelést, mint pl. a HER2 státusz megállapításánál. Ehelyett multigénes prognosztikai tesztek elvégzését ajánlják azokban a hormon receptor pozitív esetekben, amikor a hagyományos kliniko-patológiai faktorok alapján nem lehet egyértelmű döntést hozni a műtét utáni kezelésről. A Ki67 pozitivitás magas aránya ugyanakkor jelezheti, hogy egy hormon receptor negatív daganat várhatóan kedvezően fog reagálni neoadjuváns terápiára, de természetesen a kedvező tumorválasz számos egyéb, ma még részben ismeretlen tényezőtől is függ.

A daganatok prognózisát nagyon sok tényező befolyásolja – többek között az életkor is fontos tényező. A fiatal nőkben kialakuló daganatok - nagy általánosságban - többnyire agresszívebb altípusúak, és emiatt gyakoribb a kiújulás.

 

2. A "gradeket" hogyan, mitől függően állapítják meg? A Ki67% hogyan befolyásolja a grade szintet?

 

A daganat „grade” egy komplex algoritmus alapján meghatározott tulajdonság: minden daganat esetében meg kell állapítani, hogy a daganatsejtek hány százaléka képez mirigyekre emlékeztető struktúrákat (ennek függvényében adnak a patológusok egy pontot 1-3 között); megvizsgáljuk a daganatsejtek magjának alakját, nagyságát, szerkezetét, a tumorsejtek magjai közötti eltérés mértékét, és ezt is pontozzuk 1-3 között. Végül a mikroszkópunk 10 nagy nagyítású látóterében megszámoljuk, hogy a tumor széli területén, ahol a legtöbb sejtosztódás látható, hány osztódó daganatsejt fordul elő. A kapott szám függvényében 1-3 közötti pontszámot adunk erre a paraméterre is. Látható, hogy a daganatok „összpontszáma” 3-9 között lehet; 3-5 pontig grade 1, 6-7 pontig grade 2, és 8-9 pont esetén grade 3. A Ki67 közvetlenül nem szerepel a grade meghatározás algoritmusában, de általában a grade 1 tumorokban alacsony a Ki67 pozitivitás aránya, grade 3 daganatokban pedig jellemzően magasabb.

 

3. Mi a P53, és mitől függ, hogy valakinél nézik-e, valakinél meg nem?

 

A p53 egy alapvetően fontos gén fehérjeterméke: ez a gén a TP53, a „genom őre”: ha sejtosztódás alatt hibásan másolódik a DNS egy szakasza, a hibás kóddal rendelkező utódsejteket a programozott sejthalál folyamata felé irányítja. Ennek a génnek a hibája számos daganatban az egyik legalapvetőbb mechanizmus. A mindennapi gyakorlatban azonban nem tartozik a kötelezően meghatározandó faktorok közé, nincs standard az értékeléséhez, az eredmény nem befolyásolja a terápia tervezését. A megfelelő technikával végzett immunhisztokémiai vizsgálattal megállapított p53 pozitivitás egy információ az adott daganat egyik fontos működési mechanizmusáról, amit a jelenlegi tudásunk szerint nem lehet gyógyszeresen befolyásolni.

 

4. Mit jelent pontosan a tumor mikrokörnyezete?

 

A tumor mikrokörnyezete azt az alapállományt (stromát) jelenti, amiben a daganatsejtek „élnek”. Ezek módosult kötőszöveti sejtek, kötőszöveti rostok, erek, immunsejtek, amelyek szoros kölcsönhatásban állnak a daganatsejtekkel. Egyes sejttípusok a daganatsejtek túlélését segítik, de pl. az immunsejtek bizonyos fajtái éppen ellenkezőleg, daganatellenes hatást fejtenek ki.

 

5. Egy biopsziából vett HER2 negatív minta, változhat-e a műtéti szövettannál HER2 pozitívra. (2 hónapon belül)?

 

Ilyenkor legvalószínűbben nem a tumor változik meg. Arról van szó, hogy a biopszia az egész daganatból csak egy kis részlelet vizsgál, míg a műtéti anyagban a tumor egésze, vagy majdnem egésze mikroszkóp alá kerül. A HER2 pozitivitás a daganatok egy részében heterogén módon jelenik meg, azaz, a daganatsejteknek csak egy részében mutatkozik. Ez lehet a legvalószínűbb ok ennek a látszólagos ellentmondásnak a hátterében. Másrészt, felmerülhet technikai ok is, azaz előfordulhat (a nem teljesen automatizált egyéb laboratóriumi meghatározásokhoz hasonlóan), hogy az egyik (negatív) vagy másik (pozitív) eredmény technikai hiba miatt  születik. Ilyen, vagy ehhez hasonló ellentmondásos helyzetekben a legbiztosabb, ha mindkét mintán ismételten elvégzik az immunhisztokémiai vizsgálatot, és/vagy megtörténik egy másik, a HER2 gén kimutatására szolgáló molekuláris vizsgálat (ISH – in situ hibridizáció), ami egyértelműen tisztázni tudja a kérdést.

 

6. Igaz az, hogy a 100%-os hormon-pozitív daganat csak kevéssel tér el az egészséges sejtektől? Ha hormonos, kisebb az esély rá, hogy BRCA1-2 pozitív is egyben? Igaz az, hogy a hormonos kevésbé "veszélyes" (=ritkábban újul ki, kevésbé agresszív, kevésbé/lassabban terjed, jobban kezelhető stb.) ?

 

Ami a kérdés első felét illeti, ezt így nem mondanám. A hormon receptor pozitív daganatokban is nagyon sok egyéb molekuláris szintű eltérés van a normál sejtekhez képest, és az ösztrogén- és progeszteron receptor irányította útvonalak is máshogy működnek, mint az ép hámsejtekben. Ilyen daganatok BRCA2 mutációt hordozókban előfordulnak, BRCA1 mutációk mellett sokkal kevésbé. A viselkedésüket tekintve, azok a daganatok, amelyek „Luminalis-A” szerűek (azaz hormon receptor pozitívak, HER2 negatívak és alacsony a Ki67 pozitív sejtek aránya) valóban a legjobb kilátásokkal kecsegtető daganatok, anti-ösztrogén szerekkel még előrehaladott stádiumban is jól karban tarthatók. Azok azonban, amelyek magas Ki67 index-szel rendelkeznek és/vagy egyidejűleg HER2 pozitívak is, egyéb onkológiai kezelést is szükségessé tesznek. A prognózisról pontosabb információt adó multigénes tesztek ezekben az esetekben nagy segítséget jelentenek a kezelés tervezéséhez.

 

7. Mi a jelentősége a daganat méretének?

 

Minél kisebb egy daganat, annál nagyobb a valószínűsége a gyógyulásnak. A tumorméret ún. független prognosztikai faktor. A mammográfiás emlőszűrés létjogosultsága főleg ezen az alapigazságon nyugszik.

 

8. Mire való az ösztrogén és a progeszteron receptor meghatározás?

 

Az ösztrogén- és progeszteron receptorok emlőrákban a legrégebben ismert terápiásan hatékonyan célozható molekulák, az általuk irányított folyamatok gyógyszeres befolyásolása az egyik leghatékonyabb kezelési mód. Valójában a legrégebb óta használt anti-ösztrogén szerek az ösztrogén receptor működését gátolják. Progeszteron receptor meghatározásra azért kerül sor minden esetben, mert ez a két receptor nagyon szoros kölcsönhatásban működik. Az emlőrákok közel háromnegyede ösztrogén receptor pozitív, azaz a kezelésében nagy szerep jut valamilyen anti-ösztrogén szernek.

 

9. Műtétkor kivették a sentinel nyirokcsomó(ka)t, amikben az orvos elmondása szerint nem volt áttét, azonban a végleges szövettan birtokában mégis az összes kivétele mellett döntöttek, és persze találtak is áttéteket. Hogy lehetséges ez, van egyáltalán létjogosultsága így a sentinel nyirokcsomó vizsgálatának? Prognosztikai szempontból mi a különbség a mobilis és az összekapaszkodott nyirokcsomók között több mint 3 esetén?

 

Az őrszem nyirokcsomók műtét közbeni vizsgálata nem feltétlenül tudja az áttétet azonosítani. Ilyenkor gyorsdiagnózist adunk, néhány metszet alapján, esetleg kiegészítve a nyirokcsomó metszéslapjáról készített kenet vizsgálatával. Kisebb áttétek rejtve maradhatnak, de ez a „hiba” a módszer velejárója. Amíg az őrszem nyirokcsomó gyorsdiagnosztikája folyik, a sebész (és az altatott beteg) vár az eredményre. Előfordulhat, hogy az őrszem nyirokcsomó végleges (részletes) feldolgozása során derül fény áttét jelenlétére, és ezekben az esetekben a közelmúltig a szakmai ajánlások szerint el kellett távolítani a hónalji nyirokcsomókat. A közelmúltban azonban megváltoztak a szakmai ajánlások: emlőmegtartó műtét esetén, ha a klinikai vizsgálatok nem tartják gyanúsnak a hónalji nyirokcsomókat, de a szövettani vizsgálat 1-2 pozitív őrszem nyirokcsomót igazol, nem kell feltétlenül hónalji műtétet végezni, mert kiderült, hogy a régió sugárkezelésével ugyanolyan eredményeket lehet elérni, mint a műtéttel. Ezzel az is együtt jár, hogy a patológiai feldolgozás során már nem kell olyan aprólékos részletességgel feldolgozni az őrszem nyirokcsomókat, mint korábban.

Ismert az is, hogy előfordulnak olyan esetek, amikor áttétet találunk negatív őrszem nyirokcsomó mellett távolabbi hónalji nyirokcsomókban – ezt a szakirodalomban „skip” (kihagy, átugrik) metasztázisnak nevezik.

Az összekapaszkodott nyirokcsomó kifejezés azt jelenti számunkra, hogy a daganat nyirokcsomóáttéte túlterjedt a nyirokcsomó tokján - azaz egy anatómiai határon - ami elvileg nagyobb lehetőséget teremt a daganat további terjedéséhez.

 

10. Hogyha a kemoterápia hatására a műtéti szövettan teljes patológiai regressziót mutat, akkor ilyenkor megállapítható, hogy eredetileg volt-e a nyirokcsomókban áttét? Látszik-e az elhalt rákos sejt nyoma? Ha regressziós jelek sem láthatók, akkor biztosra vehető, hogy tiszta volt a nyirokcsomó a kemoterápia előtt is? A szövettani lelet után, meg lehet-e állapítani, hogy hat-e egyáltalán a kemo? Állítólag német kórházakban lehet kérni, és egy két helyen nálunk is, fizetős szolgáltatásként ilyen vizsgálatot. Ha igen, kinek érdemes ezt javasolni?

 

A műtét előtti kemoterápiát követően vizsgált sebészeti műtéti anyagok rengeteg kérdést vetnek fel a patológusok számára is, nagyon nagy körültekintéssel kell ezeket vizsgálni. Optimális esetben minden információ és a műtét előtti biopsziás minták is rendelkezésre állnak. Ez azt is jelenti, hogy rendelkezésre áll pl. a kezelés megkezdése előtt történt mintavételből származó kenet vagy szövetminta, de legalább a lelet a hónalji nyirokcsomóból, amiből látjuk, hogy áttétes volt. Ilyen esetben akkor is teljes regressziót tudunk igazolni a nyirokcsomó(k) tekintetében, ha semmi nyomát nem látjuk a daganatnak. Van olyan eset, amikor egyértelműen látható az a terület, ahol korábban a daganat áttéte volt a nyirokcsomóban, pl. látunk egy heges területet. Természetesen ezekben az esetekben is megnyugtatóbb, ha ismerjük a műtét előtti helyzetet. Primeren kemoterápián átesett betegek eltávolított hónalji nyirokcsomóit mindenképpen nagyon alaposan, számos metszetet vizsgálva kell áttekinteni, hogy a negatív nyirokcsomó státuszt biztosan ki lehessen mondani. A kemoterápia hatása látható a daganatban akkor is, ha van maradék tumor. Önmagában az a tény, hogy a daganat mérete kisebb, hegszövet, gyulladásos reakció van a maradék tumor körül, arra utal, hogy a kezelésnek volt hatása. A kemoterápiás érzékenység megállapítására vonatkozóan vannak már törekvések, ezek azonban még nem terjedtek el a mindennapi gyakorlatban. Platina származékokkal, antraciklin és taxán tartalmú szerekkel szembeni rezisztenciát is lehet elvileg vizsgálni. Ez a kérdés azonban nem ilyen egyszerű: a daganatok heterogének lehetnek, ilyen szempontból is. Ráadásul (hasonlóan a baktériumok antibiotikum rezisztenciájának kialakulásához) egy idő után adott szerrel szemben rezisztencia alakulhat ki. Ennek az a legelfogadottabb magyarázata, hogy a daganatban kiválasztódik egy olyan, kezdetben akár elhanyagolhatóan kicsi sejtklón, ami „túléli” a kezelést, ezek a sejtek szaporodnak, és egy idő után a daganat a kezdetben hatásosnak látszó szerrel szemben rezisztenssé válik. Vagyis azok a vizsgálatok, amelyek a gyógyszerérzékenységre / rezisztenciára vonatkoznak, valójában egy pillanatnyi állapotot rögzítenek, miközben a daganatoknak ez a tulajdonsága a kezelés alatt megváltozhat.

Neoadjuváns kezelést elsősorban tripla negatív és HER2 pozitív daganatokban alkalmaznak, mert a tapasztalat azt mutatja, hogy ebben a két daganat típusban lehet a legjobb eredményeket elérni. A HER2 pozitív tumorokban a HER2 ellenes célzott kezelés hatékonysága régóta bizonyított. A tripla negatív daganatok esetében egyelőre nincs lehetőség célzott kezelésre, ezekben az esetekben jöhetne szóba a tervezett kemoterápiás szerrel szembeni érzékenység vizsgálata. Nagyon sok kutatás folyik a tripla negatív daganatok meghatározó molekuláris mechanizmusainak tisztázására azzal a céllal, hogy ebben a daganat típusban is lehetővé váljanak molekulárisan célzott terápiák – ilyen pl. a BRCA gén hibája esetén alkalmazott ún. PARP-inhibitor szer hozzáadása a konvencionális kezeléshez.

 

11. Egy októberben már rosszindulatú eredményű biopszia esetén létezik, hogy még márciusban nem volt az? Márciusi mell ultrahangon, amikor már érzékelhető volt a majd 3 centis daganat, az ultrahangos doktornő szerint minden negatív volt, áttét nélkül. Létezik, hogy októberre 5 áttét alakul ki nyirokban?

 

Előfordulhat, hogy agresszívebb daganatok ilyen rövid idő alatt is áttétet tudnak képezni a környéki nyirokcsomókban. Azonban egy 3 cm-s tapintható elváltozást akkor is tovább kell vizsgálni, ha a képalkotó teljesen ártalmatlannak véli. Ha márciusban már történt mintavétel, és az negatív eredményt adott, és ez a radiológiai képről alkotott véleménnyel egyezett, akkor a fél éves kontrollvizsgálatra történő visszahívás korrekt döntés. Az, hogy a márciusi mintavétel miért lehetett negatív, több okra visszavezethető lehet: pl. nem talált el a tű olyan területet, ahonnan diagnosztikus értékű sejtek kerültek a tárgylemezre, vagy előfordulhat, hogy sejtszegény daganatokból nem kerülnek daganatsejtek a mintába.

 

12. Non invazív Dcis-t (Tis) állapított meg a szövettan, és sehol nem szerepel benne, hogy mire érzékeny a daganat, bár a biopszia ösztrogén érzékenységet mutatott. Létezik ilyen daganat?

 

A DCIS kezelésében jelenleg a gyógyszeres terápiáknak nincs kialakult előírása. Ez egy olyan betegség, ami felhívja a figyelmet a fokozott rizikóra, de még akkor sem lesz belőle minden esetben invazív rák, ha nem történik semmilyen kezelés. Az invazív rákokhoz hasonlóan ez az elváltozás is nagyon heterogén: nem mindegy, hogy mekkora a kiterjedése, hogy milyen sejtek építik fel és van- e benne ún. „comedo” típusú elhalás, hogy milyen műtéttel távolították el. Érdekes, hogy a DCIS-ek között a HER2 pozitivitás jóval gyakrabban fordul elő, mint az invazív daganatokban, ez azonban semmilyen terápiás indikációt nem jelent, mindössze a daganatkeletkezés egy állomásán a biológiai/molekuláris folyamatokat tükrözi. Jelenleg folynak olyan előretekintő klinikai vizsgálatok, ahol a kisméretű, jól differenciált esetekben a műtét utáni sugárkezelés feltétlen szükségessége vagy elhagyhatósága a fő kérdés.